Narkolepsie, Schweinegrippe, Impfung

Da gerade die ersten EU-Zulassungen für Impfstoffe gegen Sars-CoV2 bevorstehen, haben Viele Fragen zur Sicherheit einer derart schnell entwickelten Impfung. In diesem Zusammenhang fällt zurzeit sehr häufig das Beispiel von den Narkolepsiefällen nach der Impfung gegen die Schweinegrippe 2009/2010. Das nehme ich zum Anlass, nach meinem Artikel von vor zwei Jahren den aktuellen Stand der Forschung zu diesem Thema etwas ausführlicher zusammenzufassen.

Narkolepsie

Narkolepsie wurde vor fast 150 Jahren das erste Mal beschrieben. Sie betrifft ca 1 von 2000-5000 Menschen. Die beiden deutlichsten Symptome sind extreme Schläfrigkeit (tagsüber – nachts haben Narkoleptiker’n meist Schwierigkeiten zu schlafen) und Kataplexie. Was Schläfrigkeit ist, erklärt sich von selbst. Kataplexie ist ein plötzliches Erschlaffen der Muskeln. Das wird oft durch starke Emotionen ausgelöst. Z.B. könnte es passieren, dass man einem Betroffenen einen Witz erzählt und der dann wie ohnmächtig zusammenklappt. Der ist dann nicht wirklich ohnmächtig. Er kann sich nur nicht mehr bewegen. Das passiert aber nur, wenn der Witz wirklich gut war. Nach ein paar Sekunden bis Minuten kommt die Muskelspannung zurück, und der Narkoleptiker steht wieder auf. Ich habe mal einen Narkoleptiker kennengelernt, der mit viel Humor von solchen Situationen erzählte. Aber man kann sich vorstellen, dass sowohl Schläfrigkeit als auch Kataplexie eine erhebliche Behinderung für die Betroffenen bedeuten. Hier Schilderungen einer Narkoleptikerin. Zum Glück gibt es heute wenigstens Medikamente, mit denen man die Symptome einigermaßen kontrollieren kann. (Es gibt auch noch “Typ 2 Narkolepsie” ohne Kataplexie. Für den Artikel ist aber nur der hier beschriebe Typ 1 relevant.)

Zur Zeit der ersten medizinischen Beschreibung vermutete man als Ursache unter anderem zu häufige Masturbation. Mitte des zwanzigsten Jahrhunderts war es sehr verbreitet, Narkolepsie als psychosomatische Manifestation eines “entkommen Wollens” zu verstehen. Als Therapie redete man mit den Betroffenen über ihre Kindheit. Psychoanalyse, Baby 🙄

Hypocretin/Orexin

Dann entdeckte eine US-amerikanische Gruppe 1998 im Gehirn von Ratten einen bis dahin unbekannten Botenstoff, das Hypocretin. Chemisch gesehen ist das ein Peptid, also ein mini-Eiweiß. Funktion war natürlich unbekannt, hatten sie ja gerade erst entdeckt. Auffällig war aber, dass dieser Botenstoff nur von ganz wenigen Gehirnzellen hergestellt wurde, die im Hypothalamus saßen. Deswegen lag es nahe, dass der irgendwas mit Hypothalamus-typischen Funktionen wie Essen, Trinken, Sex oder so zu tun hatte. Oder halt Schlafen. An dieser Arbeit war mein ehemaliger Chef Tom Kilduff beteiligt, als er noch ein junger Hüpfer war. Das tut eigentlich nichts zur Sache. Ich gebe nur immer gerne damit an, wenn ich irgendwelche Prominenten kenne. Hypocretin ist auch unter seinem alternativen Namen Orexin bekannt. Den hat es, weil es noch eine zweite Arbeitsgruppe gab, die das fast gleichzeitig ebenfalls entdeckt und dann halt so genannt hat.

Diese zweite Gruppe hat dann, um rauszufinden, was es mit dem Zeug auf sich hat, gemeinsam mit Kollegen eine Knockout-Maus erzeugt. Also einen Stamm Mäuse, die ohne Hypocretin zur Welt kommen. Ihr ahnt schon, was mit denen los war. Sie zeigten Auffälligkeiten, die mehr als nur ein Bisschen an Narkolepsie erinnerten. Unter anderem blieben sie von einem Moment auf den anderen regungslos und mit plötzlich erschlafften Muskeln sitzen, verharrten so eine Weile, und liefen dann weiter. Genau wie eine Kataplexie. Zusätzlich fand eine andere Gruppe – schon wieder fast gleichzeitig – heraus, dass narkoleptische Hunde (ja, die gibt es wirklich) eine Mutation in einem der beiden Hypocretin-Rezeptoren haben. Also klare Verbindung zwischen diesem neuen Transmitter und Narkolepsie bei Tieren.

Sobald das bekannt wurde, untersuchten Wissenschaftler natürlich sofort die Situation bei menschlichen Narkoleptiker’n. Und schon wieder gab es ein doppeltes Ergebnis von zwei verschiedenen Arbeitsgruppen. Die eine wies nach, dass (die meisten) Narkoleptiker’n im Gegensatz zu anderen Menschen fast kein Hypocretin in ihrem Liquor haben, das ist die Flüssigkeit, die Gehirn und Rückenmark umspült. Die andere fand den Grund dafür in archiviertem Gehirngewebe. Bei Menschen sitzen die Hypocretin produzierenden Zellen genau da, wo sie auch bei Ratten und Mäusen oder Hunden sitzen. Außer bei Narkoleptiker’n. Da sind nur noch ganz wenige davon übrig. Aus irgendeinem Grund sterben bei diesen Menschen ganz selektiv diese Zellen, während der Rest des Gehirns gesund bleibt. Bei solchen Ergebnissen entbrennt typischerweise erstmal ein Streit darüber, ob das wirklich die Ursache ist oder nur ein weiteres Symptom. Aber durch die Experimente mit Mäusen war ja schon gezeigt, dass man mit Entfernen des Hypocretins die typischen Symptome aktiv auslösen kann. Der Verlust dieser Zellen ist bei Menschen ganz klar die Ursache für Narkolepsie.

Mit diesem Wissen war viel gewonnen. Eine organische Ursache war endgültig belegt (so long, Psychoanalyse), Erforschung dieser Zellen und ihres Netzwerks unterstützte die Entwicklung neuer Medikamente und allgemein unser Verständnis von Schlafregulation. Hypocretin-Agonisten sind mittlerweile in klinischen Studien, könnten also bald eine neue Generation von besser wirksamen Narkolepsiemedikamenten einläuten. Eine unbeantwortete Frage blieb aber lange, warum diese Zellen überhaupt verschwinden.

Schweinegrippe und Impfung

Dann kam 2009 die Schweinegrippe. Eine Influenza-Pandemie, die sich vermutlich von Mexiko aus über die Welt ausbreitete. Das verursachende Virus gehört zum Grippe-Subtyp H1N1 und heißt mit vollem Namen A(H1N1)pdm09. Wie das bei Pandemien so ist, ließ sich zu Beginn schwer sagen, wie gefährlich das ganze wirklich sein würde. Aber da es mehrere Todesfälle gab, wollte man so schnell wie möglich einen schützenden Impfstoff. Im Gegensatz zur Situation bei Covid-19 sind bei Grippeimpfungen ständig mehrere Firmen dabei, welche zu entwickeln. Auch gegen die normale saisonale Grippe braucht man nämlich regelmäßig neue Impfstoffe, weil Grippeviren sich so schnell ändern. So konnten mehrere Hersteller sehr kurzfristig ihre Produktion an den neuen Stamm anpassen.

In Finnland begannen die Impfungen gegen die Schweinegrippe am 12.10.2009 (Quelle). Ende Dezember 2009 kam dort ein Siebenjähriger mit extremer Schläfrigkeit zu seinem Arzt (Quelle). Nach einigen Monaten wurde bei ihm Narkolepsie diagnostiziert. Weil der Junge kurz vor Beginn der Symptome die neue Impfung erhalten hatte, wurde der Fall als mögliche Impfkomplikation an die Behörden gemeldet. Genau wie vorgesehen. Verdacht auf Impfkomplikation ist meldepflichtig, egal bei welcher Impfung. Wenn Ihr einen habt, könnt Ihr das sogar ganz unabhängig von Eurem Arzt direkt melden. Die zuständige Behörde prüft dann, ob diese Probleme tatsächlich nach einer Impfung häufiger vorkommen als sonst. Im August 2010 meldeten sowohl Finnland als auch Schweden, dass Berichte von Narkolepsie nach dieser Impfung auffallend häufig seien – 14 Fälle in Finnland, mindestens 6 in Schweden. Mehrere Studien wurden gestartet, um diesen möglichen Zusammenhang zu prüfen.

Er war tatsächlich echt. Einer Metaanalyse von 2018 zufolge hatte die Impfung das Narkolepsierisiko bei Jugendlichen ca. 14-fach erhöht, bei Erwachsenen ca. 7-fach. Auf der ganzen Welt untersuchten jetzt Länder ihre Narkolepsiefälle. Es stellte sich heraus, dass ein Zusammenhang mit der Schweinegrippe-Impfung zwar in einigen Europäischen Ländern vorlag, sonst aber nirgendwo. Wie konnte das sein? Was war der Unterschied? Es gibt zwei Hypothesen, die das beantworten könnten, dazu kommen wir gleich. Auffällig war auf jeden Fall: In den Ländern, in denen konsistent eine Assoziation von neuen Narkolepsiefällen und der Schweinegrippeimpfung gefunden wurde, wurde der gleiche Impfstoff benutzt, nämlich Pandemrix. In Ländern mit anderen Schweinegrippeimpfstoffen gab es solche Häufungen nicht.

Aber noch interessanter wurde es, als Daten aus Beijing veröffentlicht wurden. Auch dort gab es eine Zunahme der Narkolepsiefälle im selben Zeitraum. Allerdings: Dort war kaum jemand gegen Schweinegrippe geimpft worden. Unter den analysierten 142 neu aufgetretenen Fällen waren nur 8 geimpft. Was war in diesem Zeitraum denn dann vorgefallen, das diese Häufung hätte verursachen können, wenn nicht die Impfung? Die Antwort ist naheliegend. Die Schweinegrippe selbst. Das Gleiche zeigte sich in Daten aus Taiwan, wo die Pandemie bereits im Juli 2009 angekommen war, die Impfungen aber erst im November begannen (nicht mit Pandemrix). Der Grippe folgte ein starker Anstieg neuer Narkolepsiefälle. Aber bis die Impfungen begannen, waren diese Zahlen schon wieder rückläufig. Auch dort war es also anscheinend die Krankheit, nicht die Impfung, die die Narkolepsiefälle ausgelöst hatte.

Anscheinend hat das Schweinegrippevirus in einigen, seltenen Fällen dazu geführt, dass Hypocretin produzierende Hirnzellen abstarben. Die Folge war Narkolepsie. Dass ein Grippevirus prinzipiell sowas in der Art machen kann, ist keine völlige Überraschung. Bereits nach der spanischen Grippe, eine Pandemie der Jahre 1918-1920, fand der österreichische Arzt von Economo ganz lokalisierte Schäden in den Hirnen von Verstorbenen. Diese Schäden waren ebenfalls im Hypothalamus (wie die Hypocretin-Zellen) und verursachten – je nach exakter Lokalisation – eine Reihe extremer Schlaf-Symptome, von Schlaflosigkeit bis Dauerschlaf. Ob die Ursache wirklich die spanische Grippe selbst war oder ein zeitgleich auftretender anderer Erreger, ist nicht geklärt. Aber wir kennen heute eine ganze Reihe Krankheitserreger, die in einigen Menschen abgefahrene Folgeerkrankungen mit ganz bestimmten Schädigungen des Nervensystems auslösen können.

Und wenn man mal auf so einer Spur ist, findet man schnell mehr. In den chinesischen Daten zeigte sich, dass neue Narkolepsiefälle sich nicht nur nach der Schweinegrippepandemie häuften – sie tun es in geringerem Ausmaß nach jeder Erkältungssaison. Im Frühjahr und Sommer – also einige Wochen bis Monate nach der Erkältungssaison – ist es ca 6-7-mal wahrscheinlicher, dass bei einem Menschen die ersten Narkolepsie-Symptome auftreten. Kein Vergleich mit dem Peak nach der Schweinegrippe, aber dennoch sehr deutlich. Es wird angenommen, dass verschiedene Grippestämme diese Krankheit auslösen oder zumindest anstoßen können (eine Assoziation scheint es auch mit Streptokokken zu geben, die z.B. bakterielle Mandelentzündungen machen).

Narkolepsie als Autoimmunerkrankung

Es wird angenommen, dass nicht die Viren selbst einfach die Zellen töten, sondern dass sie eine Autoimmunerkrankung auslösen, die sich gegen die Zellen richtet. Dass Narkolepsie eine Autoimmunerkrankung ist, dafür gibt es heute gute Belege. Zellen präsentieren auf ihrer Oberfläche immer, was sie so produzieren. Immunzellen gucken sich das an. Wenn da Quatsch bei ist, z.B. lauter Virusbestandteile, wird die produzierende Zelle getötet. Hält das Immunsystem Hypocretin für Quatsch, werden eben Hypocretin produzierende Zellen getötet. Und in Narkoleptike’n finden sich Immunzellen, die auf Hypocretin anspringen. Eine Gruppe hat sogar Antikörper aus dem Blut von Menschen gefiltert und Mäusen in den Liquor injiziert. Kamen die Antikörper von Narkoleptiker’n, verloren die Mäuse Hypocretin-Zellen und zeigten Narkolepsie-artige Symptome. Bei Antikörpern von nicht-Narkoleptiker’n passierte das nicht. Weitere Hinweise hier, hier und hier.

Aber wenn Grippeviren Narkolepsie auslösen, warum haben wir das dann nicht alle? Warum nur jeder 2-5000ste? Mindestens ein Teil der Antwort heißt genetische Prädisposition, also Veranlagung. Es sind verschiedene Genvarianten identifiziert worden, die das Narkolepsierisiko (statistisch) erhöhen. Bezeichnenderweise sind das hauptsächlich Gene, die gar nicht mit Hypocretin sondern irgendwie mit dem Immunsystem zu tun haben, passend zum Verständnis, dass wir es mit einer Autoimmunerkrankung zu tun haben. Die stärkste Assoziation findet sich mit einer Variante eines HLA-Gens, die den klangvollen Namen HLA-DQB1*0602 trägt. Diese Variante kommt bei ca 15-30% der nicht-narkoleptischen Bevölkerung aber bei fast allen Narkoleptiker’n vor. Es sieht also so aus, als würde eine bestimmte Kombination verschiedener Genvarianten einen Menschen dafür empfänglich machen, irgendwann Narkolepsie zu entwickeln. Wenn dann das falsche Grippevirus vorbeikommt, oder die falsche Streptokokke oder irgendwas ganz anderes, das die Forschung noch nicht identifiziert hat, lösen die die Krankheit aus. Na gut, wahrscheinlich reicht nicht ein falscher Erreger, sondern es müssen über die Jahre mehrere sein. Wie genau die das machen, dazu gibt es verschiedene Vorstellungen. Und das ist der perfekte Zeitpunkt, wieder zu den Impfungen zurückzukommen.

Warum Pandemrix?

Impfung mit Pandemrix war mit Narkolepsie assoziiert. Pandemrix bestand aus einem Grippevirus, das die Oberflächen(glyko)proteine der Schweinegrippe hatte und das Innenleben eines Grippevirus, das besonders gut in Hühnereiern wächst. Das Ganze wurde in Hühnereiern vermehrt und in Einzelteile zerlegt, um es zu inaktivieren. Damit schon wenig Virusmaterial eine ausreichende Immunantwort hervorruft, wurde ein Wirkverstärker (Adjuvans) mit Namen AS03 zugesetzt. Unter den anderen zugelassenen Schweinegrippeimpfstoffen gab es nur zwei weitere mit Wirkverstärker. Einmal Focetria. Das wurde u.a. in Südamerika und einigen europäischen Ländern eingesetzt, hatte den Wirkverstärker MF59 und war nicht mit Narkolepsie assoziiert (hier eine große Untersuchung zu diesen Impfstoffen). Und dann war da noch Arepanrix. Das wurde in Kanada eingesetzt. Es war nicht mit Narkolepsie assoziiert, zumindest nicht konsistent (eine einzelne Studie hat eine schwache Assoziation gefunden, die anderen gar keine, siehe hier – kein Vergleich mit Pandemrix). Es bestand aus zerlegtem Virus und dem Wirkverstärker AS03. Richtig. Genau wie Pandemrix. Es war sogar vom selbem Hersteller. Eins wurde in einem Werk in Deutschland hergestellt, das andere in einem Werk in Kanada, mit etwas anderem Herstellungsprotokoll. Die Millionen-Dollar-Frage ist jetzt also: Warum gab es mit Pandemrix in Nordeuropa Narkolepsie, mit Arepanrix in Kanada nicht? Und jetzt kommen wir zu den zwei Hypothesen, die ich oben schon angeteasert habe.

Das erste Erklärungsmodell ist Molekulare Mimikry. Unser Immunsystem hat mehrere Schutzmechanismen, die verhindern sollen, dass wir Autoimmunerkrankungen bekommen. Entwickelt eine Immunzelle Angriffslust gegen körpereigene Bestandteile, wird sie aus dem Verkehr gezogen. Das bedeutet für Krankheitserreger: Wenn ihre Oberflächen so aussehen wie Bestandteile unseres Körpers, sind sie fein raus. Immunzellen, die sie erkennen können, werden ja aus dem Verkehr gezogen. Deswegen findet man solche Mensch-Ähnlichkeiten immer wieder auf Erregern. Wenn jetzt ein Schweinegrippevirus an irgendeiner Stelle so aussieht wie eine Hypocretin-Zelle, könnte unser Immunsystem Antikörper oder Killerzellen oder was auch immer bilden, die sowohl das Virus angreifen als auch unsere Hypocretin-Zellen. Wenn dann die zuständigen Schutzmechanismen unseres Körpers nicht richtig greifen, attackiert das Immunsystem sowohl das Virus als auch diese Zellen. Zack, Narkolepsie. Und wenn das Virus sowas auslösen kann, dann kann das vielleicht auch ein Impfstoff, der die betreffende Virusstruktur(en) enthält. So die Idee.

Diese Erklärung funktioniert nur, wenn aus irgendeinem Grund Pandemrix solche Mimikry-Sequenzen enthielt, Arepanrix aber nicht (oder weniger). Die klare Assoziation mit Narkolepsie gab es ja nur bei Pandemrix. Es ist in der Tat gezeigt worden, dass der unterschiedliche Herstellungsprozess dazu führte, dass in den beiden Impfstoffen unterschiedliche Peptide vorkamen (hier, hier und hier). Das Szenario wäre also möglich. Und tatsächlich sind in Pandemrix-geimpften Narkoleptiker’n Immunzellen nachgewiesen worden, die sowohl auf ein Peptid des Grippevirus reagieren als auch auf Hypocretin. Genau was die Hypothese voraussagt. Die Sequenz des mutmaßlichen Mimikry-Abschnitts auf dem Viruspeptid wurde in dieser Studie sogar identifiziert. Eine andere Gruppe fand ein weiteres mögliches Mimikry, diesmal zwischen H1N1 und einem Hypocretinrezeptor (also nicht Hypocretin selbst). Eine mögliche Relevanz dieses Mimikrys wird kontrovers diskutiert (hier und hier), aber denkbar wäre Narkolepsie durch einen Angriff auf solche Rezeptoren schon, siehe die narkoleptischen Hunde. Aber zurück zum Hypocretin-Mimikry, das ist nämlich die heißere Spur. Erinnert ihr euch an das HLA-Gen von weiter oben? HLA ist eine Struktur, die das Immunsystem dafür benutzt, nach möglichen Anzeichen für Krankheitserreger zu suchen. Und genau die HLA-Variante, die fast alle Narkoleptiker’n haben, bindet an diese Mimikry-Sequenz. Kein Wunder also, dass Menschen mit anderen HLA-Varianten auch keine Narkolepsie entwickeln. Passt alles gut ins Bild, oder? Aber da gibt’s ja auch noch die zweite Hypothese.

Im zweiten Erklärungsmodell (“Double Hit”) geht es um das Zusammentreffen von Impfung und Krankheit. Vielleicht waren Pandemrix und Arepanrix ja doch gar nicht so unterschiedlich. Vielleicht waren es eher die Verläufe der Epidemien. Die Vorstellung ist, dass in Nordeuropa ganz besonders oft Menschen geimpft wurden, während oder kurz nachdem sie die Schweinegrippe hatten. Das soll dann die Narkolepsie-auslösende Wirkung des Virus nochmal verstärkt haben. Mit der Mimikry-Idee im Kopf könnte man sich das so vorstellen: Wenn das Immunsystem bei einer genetisch prädisponierten Person mit Infektion schon auf der Kippe steht, ob Mimikry-Struktur X jetzt körpereigen ist oder angegriffen werden soll und dann mit der Impfung noch mehr von der Struktur zusammen mit einem Adjuvans im Körper ankommt, das dem Immunsystem vermittelt “der Scheiß hier ist echt gefährlich” – vielleicht erhöht das das Risiko?

Aber die “Double Hit” Hypothese funktioniert auch unabhängig von molecular mimicry. Es ist bekannt, dass Grippeviren durch die Nasenschleimhaut den Riechkolben befallen können, einen Teil des Gehirns. Dort finden sich auch Fortsätze der Hypocretin-Zellen (deren Fortsätze finden sich eigentlich überall). In Mäusen wurde explizit gezeigt, dass H1N1 durch die Nase bis in Hypocretin-Zellen wandern kann, was, zumindest in immungeschwächten Mäusen, diese Zellen zerstört und zu Narkolepsie führt. Wenn das jetzt bei einer genetisch prädisponierten Person passiert. Dann könnten vielleicht die Viren selbst schon ein bisschen Schaden in diesen Zellen anrichten. Das Immunsystem bekämpft die Viren und beschädigt dabei z.T. auch befallene Zellen. Nicht unbedingt weil es gegen körpereigene Substanzen gerichtet ist, sondern weil das Abtöten befallener Zellen zur normalen Immunantwort gehört. Wenn da jetzt obendrauf die Impfung kommt, könnte dadurch die Immunantwort besonders heftig ausfallen. Und dann könnte halt auch das Immunsystem diesen Zellen noch stärker zusetzen als eh schon.

Meines Wissens ist “Double Hit” bislang rein hypothetisch. Ich habe mir die Infektionswellen und Zeitpunkte der Impfkampagnen in Schweden und Kanada angesehen, und so dolle unterschiedlich kamen die mir nicht vor. Ein detaillierter epidemiologischer Vergleich ist mir nicht bekannt. Eine Studie aus Finland hat da was empirisches zu gemacht und sich 45 Menschen angesehen, die nach Pandemrix Narkolepsie entwickelt hatten. Sie wurden auf Antikörper gegen einen Teil des Schweinegrippevirus getestet, der in der Impfung nicht enthalten war. Die sollten sie nur dann haben, wenn sie die Schweinegrippe gehabt hatten, nicht aber wenn sie nur geimpft worden waren. Also im Prinzip sowas wie die Antikörpertests, die ihr von Corona kennt. 43 von ihnen hatten diese Antikörper nicht. Das spricht eher gegen die “Double Hit” Idee. Aber nur aufgrund dieser kleineren Studie ist das ganze natürlich noch nicht widerlegt. Andersrum gibt’s eine norwegische Studie, die epidemiologische Hinweise findet, dass die Risiken von Grippe und Impfung sich dort tatsächlich addiert haben. Aber das ist auch noch zu wenig, um da starke Schlussfolgerungen zu ziehen.

Ihr seht, gegen Ende gibt es bei dieser Geschichte immer mehr Unklarheiten. Ist normal. Wenn wir das alles wüssten, wäre es ja keine aktuelle Forschung mehr. Aber was heißt das nun alles für uns, für Impfungen allgemein und konkret für die kommenden Impfungen gegen Sars-CoV2?

Was heißt das für zukünftige Impfstoffe?

Der Fall zeigt, dass ein Virus (H1N1) eine ganz spezielle lebenslange Folgeerkrankung auslösen kann (Narkolepsie). Unter mehreren Impfungen gegen das Virus gab es eine, die diese Folgeerkrankung ebenfalls ausgelöst hat (Pandemrix). Man kann also nicht prinzipiell ausschließen, dass ein neuer Impfstoff solche Nebenwirkungen haben könnte. Wie können wir jetzt verhindern, dass ein Impfstoff sowas massenhaft anrichtet?

Ganz einfach. Durch Testung. Man testet so einen neuen Impfstoff erstmal an verschiedenen Tierarten. Wenn da alles gut geht, gibt man ihn vorsichtig wenigen Menschen. Geht da alles gut, testet man ihn an mehr Menschen. Man will ja auch seltenere Nebenwirkungen finden können. In Phase 3 Studien, also dem letzten Schritt vor einer Zulassung, wird ein neuer Impfstoff tausenden bis zehntausenden freiwilligen Studienteilnehmer’n verabreicht. Das sind alles vorgeschriebene Schritte, da kann ein Pharmakonzern nicht einfach einen von weglassen. So können wir auch Nebenwirkungen finden, die bei nur sehr wenigen Menschen auftreten. Das hat aber natürlich Grenzen. Das Risiko, durch Pandemrix Narkolepsie zu entwickeln, war für Erwachsene laut einer Metaanalyse ca 1:181.000. So seltene Effekte könnten auch in extrem großen klinischen Studien nicht auffliegen. Kinder und Jugendliche waren sehr viel stärker gefährdet als Erwachsene. Bei ihnen war das Risiko ca 1:18.400. Sehr viel höher. Aber immer noch so selten, dass es sich in einer klinischen Studie nicht zeigen würde. An solchen Studien nehmen normalerweise keine Kinder teil. Aber selbst wenn eine sehr große Studie mit 40.000 Teilnehmer’n zu 100% an Kindern durchgeführt worden wäre, also 20.000 die Impfung bekommen hätten (die Anderen Placebo), würden wir nur einen einzigen Fall von Narkolepsie in der Studie erwarten. Das wäre von Zufall nicht zu unterscheiden gewesen.

Brauchen wir dann noch größere Arzneimittelstudien vor einer Zulassung? Man könnte natürlich fordern, dass nach einer Studie mit Zehntausenden erst noch eine Studie mit Hunderttausenden angeschlossen werden müsste, um derart seltene Nebenwirkungen entdecken zu können. Aber im Ernst – wenn man Hunderttausende impft, dann hat man die großflächige Impfung doch schon gestartet. Die Vorstellung von einer Placebogruppe dieser Größe wird auch seltsam. Gerade wenn es um einen Impfstoff geht, den die Teilnehmer’n eigentlich gerne hätten und der wirksam und sicher genug ist, dass man bereit wäre, ihn Hunderttausenden zu verabreichen.

Was man stattdessen macht, ist, dass man in der Zeit direkt nach der Zulassung so genau nach Nebenwirkungen schaut, als wäre das noch Teil der Studienphase. Deswegen nennt man diese Zeit auch Phase 4 der Zulassung. Wenn dann doch derart seltene aber schwere Nebenwirkungen auftreten, kann man den Impfstoff schnell zurückziehen. Für die neuen Impfstoffe gegen Sars-CoV2 erhoffe ich mir da, dass ein wirklich niedrigschwelliges Meldesystem aufgebaut wird, dass also jede Geimpfte weiß, wo sie Beschwerden melden kann und das auch echt unkompliziert läuft. Außerdem sollte das dringend international vernetzt sein, so dass eine Häufung seltener Komplikationen nicht erst auffällt, wenn sich im ersten Land sechs Fälle (nur als Beispiel) gesammelt haben, sondern schon wenn es für einen Impfstoff weltweit insgesamt sechs Fälle gibt. Ich habe gehört, dass sowas beabsichtigt sei, kenne aber bisher keine Details. Ich hoffe wie gesagt, dass auf diese Art ein problematischer Impfstoff recht zügig erkannt werden könnte und wir in so einem Fall auf einen der anderen umschwenken würden. Es wird ja zum Glück voraussichtlich eine ganze Reihe geben, die alle auf sehr unterschiedliche Art wirken. Das heißt, bei Problemen stünde Ersatz bereit.

Gibt es nicht noch mehr, was wir machen können? Können wir nicht das nächste Pandemrix schon im Vorfeld aussortieren? Man könnte versuchen, solche Mimikry-Sequenzen im Voraus zu erkennen und sie von Anfang an aus Impfstoffen draußen zu halten. Während der Recherche für den Artikel habe ich gesehen, dass an dieser Idee tatsächlich gearbeitet wird (z.B. hier). Ich habe darüber mit einem Virologen gesprochen, und der schätzte das als ziemlich schwierig ein. Z.B. erkennen Antikörper ja nicht einfach eine bestimmte Aminosäuresequenz, sondern eine dreidimensionale Struktur, die sich durch Auffaltung bildet. Vorherzusagen, ob davon eine so ähnlich aussieht wie eine Struktur in unserem Körper, wird ziemlich ungenau.

Eine andere Möglichkeit wäre, Menschen mit genetischer Prädisposition für die jeweils relevante Autoimmunerkrankung von einer bestimmten Impfung auszunehmen, so wie heute schon aus anderen Gründen manche Menschen von bestimmten Impfungen ausgenommen sind. Das Problem hierbei ist aber, dass wir einfach noch nicht ausreichend wissen, wie solche Menschen mit einer sinnvollen Genauigkeit im Voraus zu erkennen sind. More research needed.

Ich denke, bis dahin werden wir einfach damit leben müssen dass neue Impfungen, genau wie andere neue Arzneimittel, ein gewisses Restrisiko haben. Wir kennen erstmal nur die Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien aufgetreten sind. Könnte immer sein, dass so in der Größenordnung 1 von 20.000 oder noch seltener irgendwas bisher Unentdecktes aber richtig Fieses passiert. Dieses potentielle Risiko (und im Fall bekannter Nebenwirkungen auch das sicher vorhandene Risiko, siehe diverse Beipackzettel) müssen wir abwägen gegen das Risiko, das wir auf uns nehmen, wenn wir diese neue Impfung nicht nehmen. Und das finde ich im Falle von SARS-CoV-2 eine ziemlich einfache Abwägung. Ich habe mit Anfang 40 (gaaanz am Anfang – ich sehe auch noch aus wie höchstens 39) ein Risiko von fast 1 in 1000, dass ich nach einer Infektion fucking sterbe. Das nenne ich mal eine gravierende Langzeitkomplikation. Und die rein theoretische Möglichkeit, dass eine Impfung mit viel Pech eventuell eine seltene Autoimmunerkrankung lostreten könnte, steht den vielen, langfristigen Komplikationen gegenüber, von denen wir bereits wissen, dass sie nach Covid-19 gehäuft auftreten, wie z.B. Schäden an Organen wie Lunge, Herz, Niere, Hirn und eben Autoimmunerkrankungen wie Kawasaki-like Syndrome in Kindern (MIS-C) und Guillain–Barré Syndrom.

Dass ausgerechnet SARS-CoV-2 allem Anschein nach ein starker Auslöser für Autoimmunerkrankungen ist, passt einigermaßen zum aktuellen Verständnis davon, wie die entstehen. Einerseits gibt es auf diesem Virus viele Stellen, die jeweils im Verdacht stehen, ein molekulares Mimikry zu sein. Aber ein anderer wichtiger Faktor zur Entstehung einer Autoimmunerkrankung ist vermutlich ein starker, nicht-spezifischer Immunstimulus. In anderen Worten: Das Immunsystem muss in einen Alarmzustand versetzt werden. Solche Zustände scheinen zu begünstigen, dass eine echte, bleibende Autoimmunerkrankung entsteht (siehe hier, hier, hier). Und genau solche Sachen scheint SARS-CoV-2 besonders stark hervorzurufen. In der kommenden Zeit werden wir vermutlich besser die Mechanismen verstehen, wie genau SARS-Cov2 zu bleibenden Autoimmunerkrankungen führt (siehe auch hier).

Könnte jetzt ein Impfstoff die gleichen Autoimmun-Folgeerkrankungen wie Covid-19 verursachen? Wie gesagt, man kann es nicht prinzipiell ausschließen. Aber aus drei Gründen ist zu erwarten, dass dieses Risiko erheblich geringer ist als das nach durchgemachter Krankheit. 1. Die Impfungen, die bei uns voraussichtlich erhältlich sein werden, enthalten nicht das ganze Virus, sondern nur einen kleinen Teil davon (bzw. wird der im Falle der RNA-Impfstoffe von unseren Körperzellen hergestellt). Weniger Virusteile bedeutet weniger potentielle molekulare Mimikrys. 2. Die Impfungen lösen im Gegensatz zur Infektion keine massive nicht-spezifische Immunantwort aus. Es kann sowas wie vorübergehende erhöhte Temperatur und Schlappheit geben, aber nichts im Vergleich mit Covid-19. 3. Wir haben solche Folgeerkrankungen in den klinischen Studien einfach nicht gesehen. Wenn es sie gibt, können sie also höchstens ziemlich selten vorkommen. Und das ist ein überzeugenderer Grund als alle theoretischen Überlegungen. Es ist auch nicht etwa so, dass die Beobachtungszeit prinzipiell zu kurz wäre, um solche Nebenwirkungen zu sehen. Narkolepsie ist bei den Betroffenen in den allermeisten Fällen bis wenige Monate nach der Pandemrix-Impfung aufgetreten. Und die Phase 3 Studie des voraussichtlich als erstes bei uns erhältlichen Impfstoffs von Biontech/Pfizer läuft bereits seit Sommer 2020.

Das heißt natürlich keinesfalls, dass wir das Risiko von Impfkomplikationen nicht ernst nehmen sollten. Ganz im Gegenteil. Bevölkerungsgruppen wie Kinder oder Schwangere sollten die Impfung erst bekommen, wenn auch für sie ausreichend Testdaten vorliegen. Wir müssen mithelfen, mögliche Komplikationen (die über normale vorübergehende Impfreaktionen wie erhöhte Temperatur oder Abgeschlagenheit hinausgehen) schnellst möglich an die zuständigen Behörden zu melden und abklären zu lassen. Und die müssen da halt auch echt on top sein, damit Zusammenhänge schnell erkannt werden und entsprechend gehandelt werden kann.

Das Schöne daran ist, dass ich da nur Sachen fordere, die anscheinend genau so auch passieren. Die Impfungen wurden nach allem, was ich bis jetzt in Erfahrung gebracht habe, stringent getestet, da wurde nix weggelassen und nichts durchgewinkt. Nebenwirkungen sollen anscheinend per App gemeldet werden können. Die ganze Narkolepsiesache ist nichts, was irgendwie die Einschätzung zu den Sars-CoV2 Impfstoffen ändern würde. Sie ist ein Beispiel dafür, warum wir den ganzen Aufwand bei jedem neuen Impfstoff immer wieder veranstalten.